– Taxa de sangramento anual (TSA) reduzida em 85% a partir da linha de base, demonstrando superioridade à profilaxia do fator VIII
– Atividade Média do Fator VIII de 23 UI/dL (Ensaio Cromogênico); 36 UI/dL (Ensaio de uma etapa) observada no Ano 2
– A empresa planeja apresentar dados adicionais em reuniões médicas futuras
– Solicitação de registro em análise pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e submissão de registro junto à Autoridade Sanitária Americana (FDA) esperada para o 2º trimestre de 2022
A farmacêutica BioMarin anunciou resultados positivos de seu estudo global de Fase 3 GENEr8-1 com valoctocogene roxaparvovec, uma terapia gênica experimental para o tratamento de pacientes adultos com hemofilia A grave. Este é o maior estudo global de Fase 3 já realizado com uma terapia gênica para hemofilia, e contou com 134 participantes.
No estudo de Fase 3 GENEr8-1, a taxa de sangramento anual (TSA) foi significativamente reduzida para 4,1 sangramentos tratados por ano (valor p <0,0001), ou 85% a partir de uma média de base de 4,8 (mediana 2,8), numa análise primária pré-especificada de participantes de um estudo não intervencionista anterior (população de rollover; N = 112; acompanhamento mediano de 110 semanas). A TSA média foi de 0,8 (mediana 0,0) durante todo o período de avaliação de eficácia; 0,9 (mediana 0,0) durante o primeiro ano e 0,7 (mediana 0,0) durante o segundo ano.
Valoctocogene roxaparvovec também reduziu significativamente a taxa média anual de infusão de Fator VIII na população de rollover em 133 infusões por ano (valor p <0,0001), representando uma redução de 98% a partir da linha de base. A taxa de infusão média anual foi de 2,6 (mediana 0,0) ao longo de todo o período de avaliação de eficácia, 1,5 (mediana 0,0) durante o primeiro ano e 3,4 (mediana 0,0) durante o segundo ano.
Ao final do segundo ano pós-infusão com valoctocogene roxaparvovec, os participantes na população modificada com intenção de tratar (modified intent-to-treat — mITT (N=132), tinham um nível de atividade média do fator VIII endógeno de 23,0 (mediana 11,8) UI/dL, conforme medido pelo ensaio de substrato cromogênico (CS) e 36,1 (mediana 21,6) UI/dL, conforme medido pelo ensaio de um estágio (OS).
Em um subconjunto da população mITT que havia sido dosada pelo menos três anos antes do corte de dados (N=17), a atividade média do Fator VIII foi de 16,8 (mediana 9,3) UI/dL de acordo com o ensaio de CS e 27,0 (mediana 19,1) UI/dL pelo ensaio de OS, ao final do terceiro ano. A TSA cumulativa média para esta subpopulação foi de 0,7 (mediana 0,0) durante todo o período de avaliação da eficácia (acompanhamento médio de 174 semanas) e 0,6 (mediana 0,0) durante o terceiro ano.
Para fins de comparação, a tabela abaixo fornece resultados do Estudo de Fase 3 GENEr8-1 e do Estudo de Fase 1/2 (201), por Ano de Estudo, para a atividade do Fator VIII (por ensaio de CS), TSA e utilização anual do Fator VIII (infusões por ano).
Resultados de dois anos demonstram benefício clínico consistente na taxa de sangramento anual (TSA) e na Utilização do Fator VIII em estudos de Fase 3 e Fase 1/2 com valoctocogene roxaparvovec.
*N=6 para Taxa de Sangramento Anualizado e Utilização Anualizada do FVIII, considerando que um paciente foi excluído por solicitação
** População do mITT (N=132) para o parâmetro de atividade de FVIII; População do rollover (N=112) para a Taxa de Sangramento Anualizado e os parâmetros de utilização do FVIII anualizado
*** subconjunto da população de mITT dosada > 3 anos antes do corte de dados
O período de avaliação começa no que ocorreu tardiamente, ou seja, 5 semanas pós-infusão ou 3 dias após o fim da profilaxia de rotina com FVIII; os valores diferem ligeiramente daqueles reportados anteriormente utilizando o método de imputação LOCF (última observação reportada) para os dados faltantes, uma vez que o plano de análise estatística foi atualizado para utilizar um método mais conservador baseado na orientação fornecida pela Autoridade Sanitária Americana (FDA); foram também feitas alterações correspondentes aos resultados do estudo 201 para facilitar a comparação.
A BioMarin planeja apresentar dados adicionais deste estudo em reuniões médicas futuras.
“Um potencial tratamento de dose única, que proporcione uma resposta duradoura ao longo dos anos, representaria uma mudança de paradigma, oferecendo uma escolha de tratamento transformadora para além das terapias existentes e respondendo a uma necessidade médica não atendida das pessoas com hemofilia A”, disse Steven W. Pipe, MD, Professor de Pediatria e Patologia na Universidade de Michigan e investigador no estudo de Fase 3. “Como investigador principal, testemunhei o potencial transformador de libertação de valoctocogene roxaparvovec para a hemofilia A nos meus próprios pacientes que participaram do ensaio clínico. Estou encantado por ver estes resultados amplamente confirmados no maior estudo do gênero”.
“Estamos satisfeitos pela nossa perseverança em nome das pessoas com hemofilia A, que está nos conduzindo aos resultados transformadores de hoje no maior estudo de terapia gênica para hemofilia A”, disse Hank Fuchs, M.D., Presidente de Pesquisa e Desenvolvimento Global da BioMarin. “Estamos gratos pelo apoio da comunidade de desordens hemorrágicas para conduzir este programa clínico. Estes resultados mostram que o valoctocogene roxaparvovec pode mudar profundamente a forma como a hemofilia A é tratada. Estamos ansiosos por continuar a trabalhar com as autoridades sanitárias para levar esta terapia aos pacientes com hemofilia A.”.
Segurança do Valoctocogene Roxaparvovec
Globalmente, no estudo da Fase 3, o valoctocogene roxaparvovec continua a ser bem tolerado. Todos os participantes receberam uma única dose de 6e13 vg/kg. Nenhum participante desenvolveu inibidores do Factor VIII, malignidade, ou eventos tromboembólicos. Durante o segundo ano, não surgiram novos sinais de segurança, e não foram notificados eventos adversos graves (EAGs) relacionados ao tratamento. A maioria dos pacientes tinha descontinuado qualquer uso de corticosteroides (CSs) no primeiro ano, e não houve EAGs relacionados com CSs nos demais pacientes que descontinuaram o uso de CSs no segundo ano. Em geral, os eventos adversos (EAs) mais comuns associados ao valoctocogene roxaparvovec ocorreram cedo e incluíram reações associadas à infusão transitória e aumento ligeiro a moderado das enzimas hepáticas, sem sequelas clínicas duradouras. A elevação da alanina aminotransferase (ALT) (119 participantes, 89%), em teste laboratorial da função hepática, continuou a ser o evento adverso mais comum. Outros eventos adversos comuns foram dor de cabeça (55 participantes, 41%), artralgia (53 participantes, 40%), náuseas (51 participantes, 38%), elevação de aspartato aminotransferase (AST) (47 participantes, 35%), e fadiga (40 participantes, 30%).
Situação Regulatória
A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) validou a reapresentação pela BioMarin de uma solicitação de registro. A avaliação do Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP) e do Comitê de Terapias Avançadas (CAT) é esperada para o primeiro semestre de 2022.
Nos Estados Unidos, a BioMarin pretende apresentar dados de segurança e eficácia de seguimento de dois anos sobre todos os participantes no estudo de Fase 3 GENEr8-1, a fim de apoiar a avaliação de benefícios/riscos do roxaparvovec valoctocogene, tal como previamente solicitado pela Autoridade Sanitária Americana. Com base nestes resultados, a BioMarin pretende reunir-se com o FDA para discutir a reapresentação de um uma solicitação de registro, no segundo trimestre de 2022, seguido de uma revisão prevista de seis meses pela Agência.
Valoctocogene roxaparvovec recebeu da FDA a designação de Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT, ou seja, Terapia Avançada em Medicina Regenerativa) e denominação de Terapia Inovadora, que se destinam a acelerar o desenvolvimento de fármacos para doenças e condições graves ou potencialmente fatais. Para além da denominação RMAT e da denominação de Terapia Inovadora, o roxaparvovec valoctocogene também recebeu das agências a denominação de Medicamento Órfão para o tratamento de hemofilia A grave.
Descrição do estudo GENEr8-1
O estudo global de Fase 3 GENEr8-1 avalia a superioridade do valoctocogene roxaparvovec na dose 6e13 vg/kg em comparação com o atual padrão de cuidados, a terapia profilática com FVIII. Todos os participantes no estudo tinham hemofilia A grave como base, definida como a atividade do Fator VIII inferior ou igual a 1 UI/dL. O estudo incluiu 134 participantes, todos eles com um mínimo de 24 meses de seguimento no momento do corte dos dados. Os primeiros 22 participantes foram diretamente inscritos no estudo de Fase 3, sendo que 17 deles eram soronegativos e dosados pelo menos 36 meses ou 3 anos antes da data do corte de dados. Os demais 112 participantes (população rollover) completaram pelo menos seis meses num estudo separado não-intervencional para avaliar prospectivamente episódios de hemorragia, utilização do Fator VIII, e qualidade de vida relacionada à saúde, enquanto recebiam a profilaxia com Fator VIII antes de serem selecionados para receberem uma única infusão de valoctocogene roxaparvovec no estudo GENEr8-1.
Sobre a Hemofilia A
As pessoas que vivem com hemofilia têm a falta da proteína Fator VIII, que auxilia na coagulação do sangue. Estas pessoas estão em risco de hemorragias dolorosas e que potencialmente ameaçam a vida, mesmo com lesões modestas. Além disso, pessoas com a forma mais grave de hemofilia A (níveis de FVIII <1%) experimentam frequentemente hemorragias dolorosas e espontâneas em seus músculos ou articulações. Os indivíduos com a forma mais severa de hemofilia A constituem aproximadamente 50% da população de hemofilia A. As pessoas com hemofilia A com doença moderada (FVIII 1-5%) ou leve (FVIII 5-40%) mostram uma propensão muito reduzida para a hemorragia. O padrão de cuidados para indivíduos com hemofilia A grave é um regime profilático de infusões de substituição do Fator VIII, administradas por via intravenosa até duas a três vezes por semana, ou cerca de 100 a 150 infusões por ano. Apesar destes regimes, muitas pessoas continuam a experimentar hemorragias de ruptura, resultando em danos progressivos e debilitantes nas articulações, que podem ter um grande impacto na qualidade de vida.
A hemofilia A, também chamada deficiência de Fator VIII ou hemofilia clássica, é uma desordem genética ligada ao Fator VIII, uma proteína coagulante. Embora seja transmitida de pais para filhos, cerca de 1/3 dos casos são causados por uma mutação espontânea, uma nova mutação que não foi herdada. Aproximadamente 1 em cada 10.000 pessoas possuem hemofilia A.
